Auszug aus dem Rapport Roques verlangt von Herrn B. Kouchner, Gesundheitsministerium Frankreich

Kapitel XI Der Cannabis

XI.5. Psychopharmakologie der Cannabinoiden
Die Einnahme von Cannabis bewirkt eine Empfindung von leichter Euphorie und Entspannung mit erhöhter Hör- und Seh-Wahrnehmung. Geringe Störungen werden in der Fähigkeit mehr oder weniger komplexen gewohnten Aufgaben durchzuführen beobachtet. Dies wird als eine leichte Verminderung der psychomotorischen und amnestischen Leistungen erklärt (revueHall und al.,1994) die eventuell mit der Verminderung des durch die Aktivierung des CB1 Rezeptoren entstandenen LTP verbunden sind (Stella, 1997 und zitierte Ref). Diese Wirkungen sind durch die Dosierung moduliert und es können bei hoher Konzentration (>40.mg THC) Sedationssyndrome, Empfindung von Schwere und gelegentlich eine depressive Wirkung beobachtet werden.. Es ist wichtig zu bemerken, dass die durch den Cannabis bewirkte Somnolenz, das Resultat der kombinierten Einwirkung der verschiedenen Cannabinoiden ist, was erklärt dass sie nicht identisch sind je nach Ursprung des Cannabis( Haschisch vs Marihuana). Mehrere Studien, auch wenn in ihrer Methodologie angreifbar, haben erwiesen , dass während des durch den hochdosierten THC imprägnierte Zeitabschnittes, die Lernfähigkeit durch den Cannabiskonsum leicht verschlechtert wird, vor Allem aufgrund einer Aufmerksamkeitsstörung. Dennoch sind die Resultate eher widersprüchlich, denn die stärksten Konsumenten sind die die weniger betroffen sind (Adams und Martin, 1996 und zitierte Ref.)
Hingegen wurde keine Veränderung des Abstrahiervermögens und des Wortschatzgebrauchs beobachtet. Es handelt sich eher um eine Veränderung des Kurzzeitgedächtnisses, scheinbar ohne Nachwirkung auf das Langzeitgedächtnis (Schwartz und al., 1989). Auch wenn diese Folgen unscheinbar scheinen, und durch tiefgründigere Studien bestätigt werden sollten, muss dies bei jugendlichen Schülern in Betracht genommen werden ( Block und al., 1992,1993; Solowij und al., 1991,1996; Pope und Zurgelam, 1995,1996; Fletcher und al., 1996). Dennoch muss bemerkt werden, dass trotz der möglichen Veränderungen des mnestischen Prozesses und der veränderten Zeiteinschätzung, die bei den Cannabisbenutzern oft beobachtet werden, die geleistete Arbeitsqualität nicht verändert zu sein scheint (Hollister, 1986). Ebenso scheint der tägliche Cannabiskonsum in hohen Dosen und während vielen Jahren nicht zu einem Demotivationsverhalten oder einem fundierten Fehlen der Motivation zu führen. Die leichten Veränderungen des Kurzzeitgedächtnisses durch chronischen Cannabiskonsum würden von Störungen in der Organisation und Integration von komplexen Informationen kommen. Diese setzen den frontalen Cortex ins Spiel, in dem das THC Veränderungen des Blutflusses und des Metabolismus bewirkt, was bei neurologischen Untersuchungen beobachtet wurde (Mathew und al., 1992).
Die Wirkung des Cannabis auf das Verhalten, besonders die Somnolenz und die Verlangsamung der Motorik haben dazu geführt dass deren Auswirkungen beim Fahren von Fahrzeugen genauer untersucht wurden. Sehr viele Studien und Untersuchungen wurden durchgeführt (siehe Livre blanc, Quai Lagier). Die geforderten Untersuchungsergebnisse bei Unfallverursachenden Autolenkern sind sehr schwierig zu interpretieren wegen der fast konstanten Verbindung von mehreren Produkten, von denen das häufigste Alkohol ist. Einzeln gebraucht scheint der Cannabis kein Risikofaktor für Unfälle zu sein (Schermann, 1992; Robbe, 1994; Drummer und al.; 1994; Chescher 1995), was nicht der Fall ist wenn er mit Alkohol, Psychostimulanten oder Beruhigungsmittel verbunden wird. Die aktuellen Studien mit einer höheren Anzahl von Fällen könnten diesen Resultaten widersprechen. In Verbindung mit Halluzinogenen, die zufällig mit Ecstasy eingenommen werden, sind die psychischen Auswirkungen so, dass das Autofahren fast unmöglich wird. Laboruntersuchungen haben ermöglicht, die Wirkung des Cannabis direkter einzuchätzen (Revue in Robbe und al., 1994). Getestet mit Hilfe eines Fahrsimulators oder während einer kontrollierten Fahrt in der Stadt scheinen sich die Cannabiskonsumenten nicht von den Kontrollgruppen zu unterscheiden. Dennoch bemerkt man dass die Ersteren verzögerte Bereitschaft auf das Anfahren , Ueberholen usw. haben (Smiley, 1986). Es gibt ausserdem einen bewussten Effekt von Kompensierung der Verminderung der Aufmerksamkeit (Mercier-Guyon, 1994), der indessen in einer unerwarteten Situation oder bei einem Ueberkonsum überschätzt werden kann. Das Risiko im Verhältnis zum Alkohol muss jedoch relativiert werden (Robbe, 1994), da dieser in Bezug auf Verkehrsunfälle gefährlicher bleibt, besonders wegen der enthemmenden Wirkung.

XI 5.-a Cannabis und psychologische Zustände
Der erste Konsum von Cannabis kann in seltenen Fällen starke Angstzustände zur Folge haben, den Panikattacken ähnelnd, welche Menschen erleiden, die die Veranlagung dazu haben. Sie sind nach Unterbrechung des Konsums reversibel und scheinen sich später nicht zu wiederholen. Es wurde kein pathologischer Geisteszustand gemeldet, der direkt mit dem Ueberkonsum von Cannabis verbunden ist, was diese Substanz von Psychostymulanten wie das MDMA, das Kokain oder der Alkohol unterscheidet, deren übermässiger und wiederholter Konsum charakteristische psychotische Syndrome zur Folge haben kann. Ebenso scheint der Cannabis das Auftreten von vorherbestehenden geistigen Funktionsstörungen (Schizophrenie, bipolare Depression, usw) nicht zu beschleunigen. Es ist möglich, dass der wiederholte Gebrauch von Cannabis, wie es für jede Missbrauchsgefährdete Substanz der Fall ist, am meisten bei Menschen vorkommt, die an einer psychischen Störung leiden, insbesondere bei Schizophrenen (Allebeck und al., 1993; Williams und al., 1996). Schliesslich wurde bei Personen die übermässig Cannabis konsumieren kein amnestisches Syndrom beschrieben, vergleichbar mit dem den Wernicke und Korsakov bei chronischen Alkoholikern beobachtet hat.

XI.5.-b Cannabis und zerebrale Funktionen - Neurotoxizität.
Die Cannabissucht hat keine Neurotoxizität zur Folge wie sie im Kapitel III durch neuroanatomische-, neurochemische- und Verhaltens-Kriterien definiert wurde. Folglich wurden die früheren durch Tomographie gemessenen Resultate, die anatomische Veränderungen im Gehirn der chronischen Cannabiskonsumenten suggerieren, durch die präzisen modernen Techniken der neurologischen Bilderfassung nicht bestätigt. Ebenso wurden die morphologischen Veränderungen bei der Ratte nach Verabreichung einer sehr hohen THC Dosis nicht wiedergefunden (Sikker und al., 1992). Mehrere Studien wurden der Wirkung von Cannabis auf die erwähnte Leistungsfähigkeit und das Elektroencephalogram beim Menschen gewidmet. Der zeitweilige Gebrauch bewirkt reversible Aenderungen im Profil der Alpha Wellen im frontalen Cortex, die wahrscheinlich mit den durch den THC bewirkte Somnolenzzuständen in Verbindung sind. Auf sehr lange Sicht (>15 Jahren) und mit einem hohen täglichem Konsum, wurde eine Erhöhung der frontalen Theta-Aktivität und eine Alpha Hyperfrontalität beobachtet (Struve und al., 1990, 1994). Die eventuelle Verbindung mit Verhaltensänderungen oder in neuropsychologischen Testen wird nicht diskutiert, wie auch die mögliche Verbindung mit der krampflösenden Wirkung des THC. Mehre Studien nehmen auf Veränderungen des zerebralen Kreislaufes und des Stoffwechsels in gewissen Hirnregionen insbesondere das Kleinhirn, und der vorfrontale Cortex durch PET Scan oder FMRI bezug (Volkoww und al., 1996), was jedoch oft mit den Psychotropen beobachtet wird.

XI.5-c. Toleranz und Abhängigkeit von Cannabis.
Es handelt sich hier auch um ein oft diskutiertes Thema (Jones und al., 1981). Beim Tier entstehen durch die pharmakologische Wirkung des THC und der synthese-cannabinoiden Toleranz- Phenomene ( Revue in Adams und Martin, 1996). Der biochemische Ursprung dieses Phenomens könnte von der gleichen Art sein wie der bei den Opioiden gefundenen, i.e. eine Anpassung des Rezeptions- Transduktions-Systems, aber dieser muss geklärt werden, was ausserdem für alle Neuromodulatoren der Fall ist. Widersprüchliche Resultate bezüglich der Dichte der Rezeptoren in einigen Hirnregionen, wurden als erhöht oder vermindert gemeldet (Oviedo und al., 1993; Romero und al., 1995). Diese wurden durch Verbindung und Hybridation in situ gemessen. Diese Veränderungen sind in jedem Fall reversibel, wie es eine Studie im Gehirn eines Affen , 7 Monate nachdem er 1 Jahr lang dem Cannabisrauch ausgesetzt war zeigt (Westlake und al.,1991). Drogen sind in der Regel nach ihrer Fähigkeit physische und psychische Abhängigkeitsphenomene hervorzubringen eingeteilt, und werden als risikoreich betrachtet, wenn sie den beiden Kriterien entsprechen. Der Cannabis wurde in diese Gruppe eingeteilt, obschon die Cannabinoiden weit keine mit dem Heroin, dem Alkohol oder dem Tabak vergleichbare Wirkung zur Folge haben. So ergab das brutale Beenden einer chronischen Behandlung mit THC widersprüchliche Resultate bei der Ratte, deren Verhalten durch Verabreichen des Agonisten nicht verändert wurde (Adams und Martin,1996 und zitierte Ref.). Die neueste Entwicklung des selektiven Antagonisten des CBI Rezeptors, der SR 141716A hat es ermöglicht bei der Ratte (Aceto und al., 1995; Tsou und al., 1995) und neulich bei der Maus, das Vorhandensein einer leichten physischen THC- Abhängigkeit zu zeigen, die sich zum Beispiel von der Opioidenabhängigkeit sehr unterscheidet Zudem muss man damit rechnen, dass die Entzugserscheinungen bei fehlendem Verabreichen des Antagonisten noch leichter sind. Dies stimmt mit dem, was bei den Menschen die aufhören Cannabis zu konsumieren beobachtet wird, ziemlich gut überein. Tatsächlich wurde sogar bei oftem Konsum in hohen Dosen kein vergleichbares Syndrom beobachtet wie zum Beispiel beim Heroin- oder Alkoholentzug. Die in einer neueren Studie gemeldeten Entzugserscheinungen sind Zeichen von Nervosität, leichte Schlafstörungen und eine Appetitverminderung die schnell verschwinden ( Wiesbeck und al., 1996). Das Fehlen von schweren Entzugserscheinungen im Falle von Cannabinoiden ist zweifellos auf deren langsamen Abbau zurückzuführen. Es wäre interessant, dieses Phenomen durch PET Scan beim Affen und beim Menschen zu studieren. Wenn auch die auf das Beenden des Cannabiskonsums folgende Wirkung aufs Verhalten beim naiven Konsumenten unscheinbar bleiben, sind jedoch die cardiovaskulären und vegetativen Symptome deutlicher (Tachykardie an der Spitze der Cannabiswirkung dann Bradykardie) (Benevitz und Jones, 1981).Sie neigen zur Toleranz. Die Gefahr einer Droge wird vor Allem durch die Fähigkeit eine psychische Abhängigkeit hervorzubringen eingeschätzt (Addiktion). Es steht fest, dass der sehr grosse Hauptteil der Cannabiskonsumenten dieses Mittel nur gelegentlich benutzen und dessen Gebrauch ohne grosse Schwierigkeiten definitiv beenden können. Dies ist in den Kurven, die die Evolution der Konsumenten während der verschiedenen Lebensabschnitten zeigt sehr gut zu erkennen. Man schätzt, dass weniger als 10% sehr grosse Cannabiskonsumenten Schwierigkeiten haben mit den Konsum der Substanz aufzuhören, obwohl sie es wünschen (Wiesbeck und al., 1996). Die Entzugserscheinungen, die eventuell für die Sucht verantwortlich sind kommen gleich oft vor (9%). Dennoch wurde die Diskussion über das Abhängigkeitsrisiko von Cannabis in den letzten zwei Jahren wiederbelebt, durch die direkte Klarstellung von zwei Parametern, die als Vorzeichen eines Psychischen Abhängigkeitsrisikos betrachtet werden. Der erste ist die Freisetzung von Dopamin im N. Accubens durch Verabreichung von THC und der zweite ist die Beobachtung, dass Nalaxon dieser Freisetzung entgegenwirkt. Sie scheint also durch die Stimulation des opioiden Systems kontrolliert zu sein (Tanda und al., 1997). Dies wurde tatsächlich eben durch die Darlegung einer Erhöhung der extrazellulären Menge von Met-enkephalin im N.Acc durch Microdialyse nach einer THC Behandlung formell bestätigt (Valverde und al., in Presse). Die Freisetzung ist dennoch leicht, zirka 4 mal niedriger als die, die durch RB 101 produziert wird (Daugé und al., 1996), welche keine psychische oder physische Abhängigkeit hervorruft (Roques und al., 1993). Der zweite ist die Freisetzung von CRF, Folge der Verabreichung von SR 141,716A bei der mit THC chronisch behandelten Ratte. Dieses Phenomen wird auch durch Alkoholentzug und jede andere Sressart produziert. Indem das CRF auf die Rezeptoren der Mandeln einwirkt, würde es die Angstgefühle erhöhen, und so die Vulnerabilität bei dem Wiederkonsum ermöglichen ( Rodriguez de Fonseca und al.,1997. "Die Abtrift" zu harten Drogen "gateway theory" (Nahas, 1993; Cohen und Sas, 1997) nach chronischem THC Konsum scheinen sich laut neueren Tierversuchen nicht bestätigt zu haben. Somit verdrängt die chronische Behandlung mit THC das Morphium von seinem Platz (Valverde und al., 1998; in Presse). Das Phänomen der Heterosensibilisierung, die der Aktivierung der Auswirkung einer Droge ( z B Heroin) wenn sie mit einem andern Suchtmittel (Alkohol z.B.) eingenommen wird entspricht, wurde mit dem THC noch nicht im Detail untersucht . Es muss jedoch bemerkt werden, dass das Anandamide (Véla und al.,1995)und der THC (Hine und al., 1975) die schwere des Entzugs bei Opioiden vermindern können, suggerierend dass der Cannabis bei Heroinsüchtigen die Entzugserscheinungen schwächen könnte. Beim Menschen geben die Epidemiologischen Studien sehr widersprüchliche Resultate in der Art wie die Resultate vorgestellt und interpretiert werden. Dies wird in der neueren Zeitschrift von Zimmer und Morgan (1997) im Detail diskutiert. Nach amerikanischen Untersuchungen, würden 1% der Cannabiskonsumenten dazu kommen Kokain einzunehmen, was nicht heisst dass sie zwangsläufig davon abhängig werden (S.A.M.H.S.A. US Department of Health and Human Services, 1996, Seite 36). Andere Studien zeigen, dass der Konsum von harten Drogen nach dem Cannabiskonsum vor allem eine Tatsache bei der Minderheit von Jugendlichen aus benachteiligten Milieus ist, die in einer sozialen und familiären instabilen Umwelt leben, mit schulischem Misserfolg und in Kontakt mit Kokain- und Heroinhändlern sind (Johnson und al., 1997). Diese Resultate mit vielen anderen Epidemiologischen Studien zusammengebracht, scheinen zu zeigen, dass der Konsum von harten Drogen in Folge von THC Konsum psychosoziale Gründe hat (Zimmer und Morgan, 1997, S. 33-37 und zitierte Ref.). Auch wenn im Falle von Cannabis nicht alle zurückbehaltenen Kriterien um eine Substanz als addictiv zu definieren erfüllt sind, wird in den USA dennoch ein gewisser Druck ausgeübt, damit Programme erarbeitet werden um den Konsum total zu stoppen. Dies äussert sich durch ein Verlangen nach Untersuchungen, um herauszufinden ob es solch einen Konsum beim Verbraucher gibt oder nicht, und die Anforderung von Abstinenz möglich ist. Es ist sicher, dass durch die Unterdrückung des Gens des CB1 Rezeptors, was eben realisiert wurde, es ermöglicht wird, eine gewisse Anzahl Fragen über die Pharmakologie der Cannabinoiden aufzuklären, ebenso das Problem der Heterosensibilisierung, wie es mit anderen genetisch veränderten Mäusen gemacht wurde. Diese Arbeit ist im Gang. Dennoch muss man vorsichtig mit der direkten Extrapolation auf den Menschen bleiben, aus den einleuchtenden Gründen der Verschiedenartigkeit, und subtiler der möglichen ( wahrscheinlichen) Anpassung jeglicher Genveränderung inhärent.

XI.5-d. Wirkung auf das Atmungssystem.
Die toxische Wirkung des Cannabis die am besten vorausgesehen wird, ist verbunden mit dem übermässigen Gebrauch durch Inhalation. Es wurden tatsächlich die gleichen Konzentrationen von krebsfördernden Substanzen ( Phenol, Nitrosaminen, polyaromatische Substanzen, usw) im Rauch von Zigaretten und Joints gefunden ( Bericht von der Br. Med. Ass., 1997). Die Gefährlichkeit bei sehr häufigem Konsum von Cannabis besteht im Risiko an einem Lungentumor zu erkranken, zumal dessen Konsum den Tabakkonsum nicht vermindert. Ausserdem wurden bei sehr starken Konsumenten ( mehr als 10 Zigaretten pro Tag) chronische Bronchienentzündungen beobachtet sowie asthmatische Beschwerden und eine Zerrüttung der respiratorischen Funktionen ( Taskin und al., 1987) obwohl einige dieser Folgen nicht in jeder Studie gefunden worden sind ( Gil und al., 1995). Eine der Gefahren der Inhalation von Cannabis ist, dass diese tiefer ist und die inhalierte Luft heisser ist. Dennoch gibt es keine Epidemiologische Studie die zeigt, dass die Verbindung von Cannabis und Tabak für das Vorkommen von Lungenkrebs und chronische respiratorische Insuffizienz ein höherer Risikofaktor ist als der Tabak allein.

XI.5-e. Cannabis und das Imunsystem.
Die Studien die auf Zellen und in vivo gemacht wurden zeigen, dass die Cannabinoiden in deutlich höheren als die, die zum Zweck der Erheiterung gebrauchten Dosen, das Imunsystem stören. Mehrere Studien haben bei Tieren nach einer THC Behandlung eine Verminderung der Resistenz vor einem bakteriellen und viralen Befall gezeigt, die sich wie ein Immunomodulator verhält indem er wahrscheinlich auf die peripheren CB2 Rezeptoren wirkt Lymphatische Organe, Lymphozyten, Makrophagen; unw). Die gebrauchten Dosen waren jedoch sehr hoch und somit die eventuellen pathologischen Ergebnisse schwierig zu begründen... ( Revue in Friedman und al., 1994). So wurde neulich nachgewiesen dass die Anandamide die Vermehrung der hematopoietischen Zellen stimulieren kann, die in Synergie mit einer Cytokine, der Interleukine-3 (IL3) sind. Das IL3 wirkt indem es die glycoproteische Rezeptoren der Familie der Rezeptoren aktiviert, das Hematopoietin ( Valk und al., 1997). Dieses Resultat scheint der schädlichen Wirkung des THC auf den Infektionswiderstand zu widersprechen, die insbesondere bei der Maus durch die Legionella pneumophila Bakterie bewirkt wird, welche in Zusammenhang mit Mängeln in der Aktion der Cytokinen und der Immunokompetenten Zellen sind (Smith und al., 1997).Diese Resultate werden in einer neueren Revue besprochen ( Klein und al., 1997). Es ist jedoch interessant zu beobachten, dass es zwischen der Anandamide ( und andere endogene Cannabinoide) und der Familie der Phospholipiden ( Arachidonsäure, Prostaglandinen, Prostacyclin, usw.) eine grosse strukturelle Ähnlichkeit gibt. Es könnten Studien durchgeführt werden, um die direkte Wirkung der Cannabinoiden auf den Entzündungprozess und das Abwehrsystem zu überprüfen. Der Rezeptor der Cannabinoiden der sich auf den Makrophagen befindet unterscheidet sich von dem den man im Gehirn findet, was die immunomodulatorische psychische Wirkung erklärt, die durch die THC- Derivate herbeigeführt wird . Es kann bemerkt werden, dass der THC und der gerauchte Cannabis bei Aidskranken gebraucht wurden, um die Nebenwirkungen der Behandlungen zu vermindern ( Erbrechen, Appetitlosigkeit, usw.). Keine Studie hat von einer verschlimmernden Wirkung der Cannabinoiden auf die durch das VIH-1- Virus befallene Lymphozytengruppen berichtet( Kaslow und al., 1989). Überdies ist es einer von den Gründen auf den man sich im klinischen Gebrauch von THC bei Aids oder Krebskranken beruft.

XI.5-f. Wirkung des Cannabis auf das Endokrine System und die Fortpflanzungsfunktionen.
Beim Nagetier würde der THC zur Verkleinerung einiger Organe, die sexuelle Funktionen haben, führen ( Hoden, Prostata, Eierstock). Die beobachteten Wirkungen beim Menschen sind dagegen sehr widersprüchlich. Die ältesten Studien meldeten entweder eine vorübergehende verkleinernde Wirkung oder keine Veränderung der LH und Testosteronmenge. Mehrere Studien, die zwischen1974 und 1979 durchgeführt wurden, gaben zu verstehen, dass die Cannabinoiden die Hodenfunktionen aufgrund der hormonellen Veränderungen die durch den Cannabis bewirkt werden vermindern könnten. Seither bewiesen andere Arbeiten, dass die Menge von LH und Testosteron nach dem Konsum von Cannabis nicht bedeutend verändert wird (Cone und al., 1986) und dass diese Menge bei Cannabiskonsumenten und der Kontrollgruppe gleichartig ist ( Block und al.,1991). Studien hatten eine Verminderung der Spermatozoonen in einer Gruppe von 16 Cannabiskonsumenten gezeigt ( Hembree und al., 1991). Im Jahre 1990 haben Murphy und al. auch berichtet, dass der THC den Eisprung und die Spermaproduktion verhindern kann. Diese Ergebnisse wurden jedoch, wie es im letzten Rapport von der "OMS " unterstrichen ist ( 1997), noch von keiner epidemiologischen Studie bestätigt. Durch neuere Arbeiten wurde die Diskussion über die mögliche Wirkung des Cannabis auf die Fortpflanzungsorgane dennoch wiederbelebt. Der CB1 Rezeptor ist im Uterus sowie auch an der Oberfläche der embryonalen Zellen der Nagetiere vorhanden. Neulich wurde im Uterus der Maus eine mehr als hundert Mal grössere Anandamidenmenge klargestellt als die die im Gehirn gefunden wurde ( Schmidt und al., 1997). Diese Konzentrationen scheinen vor oder nach der Implantation des Embryos leicht zu schwanken, im ersten Fall mit einer niedrigeren Menge. Resultate die bei einer kleinen Anzahl von Mäusen erlangt wurden zeigen eine hemmende Wirkung in vitro der Anandamide auf die Entwicklung des Embryos, dessen erste Zellen ( Blastozyt) den CB1 Rezeptor tragen ( Yang und al., 1996). Ebenso würde die Infusion eines CB1 Agonisten mittels einer Minipumpe einer embryonalen Implantation vorbeugen und der SR 141716A würde diesem Phenomen entgegenwirken ( Schmidt und al.,1997). Diese Resultate sind jedoch mit Vorsicht zu betrachten denn sie sind auf einer kleinen Anzahl Tiere (n=4-5) fundiert und die Übertragung auf die Frau, insbesondere als Hypothese der ungeklärten Unfruchtbarkeit, sehr voreilig. Dennoch führt die Klarstellung des menschlichen CB1 Rezeptors im Endometer, und die Fähigkeit des Eierstockes die Anandamide mit einer Aktivitäterhöhung einer der zwei Syntheseenzymen während der Empfängnisphase zu synthetisieren und eine Verminderung des Metabolisationsenzyms (Amidase) nach der Implantation ( Paric und al.,1998) dazu, sich über die Nebenwirkungen die die exogenen Cannabinoiden auf die Einnistungsphase des Embryos haben könnte Gedanken zu machen. Laut den Autoren müsste die enorme Menge von Anandamiden, mindestens im Uterus der Maus, gegenüber einer limitierten Konzentration von Rezeptoren erklärt werden, was mit einer Regulatorrolle der Einnistung schwierig zu vereinbaren ist, ausser es könnte eine Aufteilung bewiesen werden. Beim Menschen äussern die Hoden und die Spermienzellen sehr viele membrane Proteine und Ectoenzyme, deren Rolle in den meisten Fällen noch unbekannt ist. Ebenso ist es beim CB1 Rezeptor ( Schuel und al.,1994) der man auch auf den Seeigel- Spermatozoen findet, dessen fertilitätvermögen in vitro durch hohe Anandamiden (10- 6 M) oder THC Konzentration vermindert wird. Die Wirkung der Cannabinoiden würde die Reaktionen blockieren, die das Akrosom implizieren welche für die Aussetzung der membranen Partie des Spermatozoen das die Befruchtung des Eis ermöglichen sollte, verantwortlich ist. Es wurde noch kein in vivo Experiment beschrieben, und es wäre voreilig daraus zu schliessen, dass der Fusionsprozess der Gameten bei den Primaten und den Menschen durch die Aktivität der CB1 Rezepzoren geleitet wird, auch wenn der CB1 Rezeptor wahrscheinlich auch beim menschlichen Protozoen aufzufinden ist. Der THC scheint das Funktionieren der Sertoli Zellen modulieren zu können welche bei der Spermatogenese eine sehr wichtige Rolle spielen. Dies wurde durch Ansammlung von Laktat in der Zelle gemessen, aber die Resultate sind verschieden je nachdem ob die Zelle isoliert oder inmitten eines Gewebes ist ( Newton und al., 1993). Bei den Nagetieren sind die Konzentrationen von Anandamiden im Uterus sehr erhöht ( siehe oben). Es wäre sehr interessant zu untersuchen, ob die Wirkung dieses Stoffes beim Seeigel von 10-6M mit den Konzentrationen des Ligand und den Rezeptoren nach den Affinitäten des einen für den anderen kompatibel sind. In jedem Fall muss man sich davor hüten die in vitro erhaltenen Resultate einer Art ,die im vorliegenden Fall sehr entfernt ist, direkt auf den Menschen zu übertragen. Epidemiologische Studien ( fehlende Fruchtbarkeit, Abort Frühgeburt, usw.) auf einer hohen Anzahl Frauen, die keine andere Substanzen konsumieren, die die spezifische Wirkung des Cannabis verdecken könnten, sollten diese Fragen aufheben. In den USA sind seit dem Anfang des Cannabiskonsums etwa 30 Jahren vergangen und keine Studie wurde publiziert, die eine durch diese Substanz bewirkte Fruchtbarkeitsminderung vorlegt. Es wäre ausserdem interessant wenn Studien durch Spezialisten des Funktionierens der Fortpflanzungszellen durchgeführt würden mit menschlichem Material ( insbesondere Spermatozoen) und auf Gewebe ( Eileiter und Plazenta) die ohne technische Probleme ( Postoperativ zum Beispiel) nach Einwilligung des Patienten erhalten werden könnten.

XI.5-g. Mutagenese und Karzinogene Fähigkeiten des Cannabis.
Zwei Studien machen die Bilanz. Die erste ( Berryman und al., 1992) vergleicht die Wirkung des hoch dosierten THC während 5 Wochen bei der Ratte mit der des Ethanols und eines Kontroll-Mutagens, der Trenimon. Die Resultate zeigen, dass der THC alleine oder in Kombination mit Ethanol keine Wirkung auf die Menge der embryonalen Vor-Implantation, auf die Sterblichkeit des Foetus, und auf den Mutationsindex hat. Vor kurzem ( Chan und al., 1996), wurde eine Studie durch den NIH mit täglichen Dosen in der Höhe von 500mg/kg (!) eingeführt um das eventuelle Karzinogene Potential des THC bei den Nagetieren ( Ratte, Maus) zu evaluieren, und zwar während einer Zeitspanne von 13 Wochen bis zwei Jahre. Es wurde keine klare krebsfördernde Wirkung des THC beobachtet. Bei sehr hohen Dosen können Gewichtsverluste aufgezeichnet werden. Diese sind mit einer verminderten Frequenz der Tumoren verbunden, inbegriffen sind die Tumore der Hoden bei den Männchen und des Uterus und des Eierstockes beim Weibchen. Bei diesen letzteren Organen wurde eine Atrophie beobachtet, die eventuell mit den bedeutenden Zunahmen in den hormonellen Konzentrationen, die durch die hohen THC Dosen bewirkt wurden, in Verbindung steht. Das mutagene Vermögen des "gerauchten" Cannabis, das wie wir gesehen haben die gleichen Moleküle wie der Tabak beinhaltet, kommt also wie es im AMES Test beobachtet wurde (Sparacino und al., 1990) vom Teer und den Bestandteilen die aus Zigaretten gewonnen werden. Diese Beobachtungen sollten durch Studien mit menschlichen Zellen in Kultur, die sich in Anwesenheit von purem THC, oder von Zigarrettenrauch- Kondensierung befinden bestätigt werden.

X.6-Potentialer Therapeutischer Gebrauch des Cannabis.
Früher wurde der Cannabis für seine Wirksamkeit Migränen zu lindern und allergische Reaktionen zu vermindern, hervorgehoben. Neulich wurde der THC wegen seiner schmerzstillenden Wirkung in der Behandlung des grüner Stars und als Antiemetika gebraucht. Wegen dieser letzteren Wirkung wurde er 1987 durch die FDA (Dronabinol) in die amerikanische Pharmakopöe eingeführt, mit der Indikation von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten die auf andere Antiemetikas resistent sind, insbesondere bei Patienten die mit krebsbekämpfenden oder antiviralen Mitteln behandelt werden. Eine Zunahme des Appetits wurde ebenfalls beobachtet. Es wurden wenige vergleichende klinische Studien mit anderen Verbindungen durchgeführt, und psychische Wirkungen sind bei Dosissteigerung aufgetreten. Es wäre somit sicher nötig den Nutzen des THC oder noch besser der Synthetischen Derivate im Detail zu untersuchen, indem man sie mit den Analgesikas, die aktuell in Gebrauch sind,vergleicht (siehe neuere Revue der British Association, 1997).

XI.7-Cannabis und Analgesika
Ein anderer potentieller therapeutischer Gebrauch des THC wäre mit seiner analgesischen Fähigkeit, die bei den Tieren beobachtet wurde in Verbindung, die ohne opioide Komponente m wäre, aber die Rezeptoren k implizieren könnte (Pugh und al., 1997; Rowen und al., 1997). Es wurden wenige klinische Doppelblindstudien mit einer genügenden Anzahl Patienten durchgeführt um die analgesische Wirkung des THC zu testen. Die zwei bedeutendsten sind die von Noyes und al. Im Jahre 1975 (36 Krebskranke Patienten) und die von Jain und al. Im Jahre 19981 (56 Patienten die postoperative Schmerzen haben). In beiden Fällen wurde eine bedeutende analgesische Wirkung dem Placebo gegenüber beobachtet. Mehrere Studien (Consroe und al., 1992. 1997, und zitierte Ref) melden eine analgesische Wirkung desCannabis oder THC auf verschiedene Arten von neurogenen Schmerzen, was nach Bestätigung in kontrollierten Konditionen eine interessante Anwendung haben könnte, da jegliche Behandlung (inkl. Morphium) bei dieser Art Schmerzen oft wirkungslos bleibt. Andere Studien ergeben widersprüchliche Resultate ( keine Schmerzlinderung bei Zahnschmerzen zum Beispiel). Diese Resultate verdienen es, dass vergleichende Studien mit anderen opioiden oder nicht opioiden Analgesikas gemacht werden um den potentiellen Nutzen vom THC und vor Allem von den Synthese Analogen, die höhere Affinitäten als das natürliche Produkt besitzen, zu bestätigen Tatsächlich bleibt klar zu zeigen, dass die analgesische Wirkung mit der Aktivierung des CB1 Rezeptors verbunden ist, was jetzt mit dem Antagonist SR174716 realisierbar ist. Wenn solche Arbeiten den Nutzen der CB1 Agonisten in der Analgesie bestätigen würden, wäre es wünschenswert die unerwünschte psychische Wirkung zu beseitigen, oder zumindest sie zu vermindern zu versuchen. Es ist allerdings nicht sicher dass es möglich ist. Es muss erinnert werden, dass während der starken analgesischen Wirkung des Morphiums die Verminderung der emotionalen Komponente des Schmerzes durch Rekrutierung des hedonischen Systems sicherlich eine wichtige Rolle spielt.

XI.8-Cannabinoide und antiemetische Wirkung.
Dieses Gebiet ist wahrscheinlich das wo die Resultate am Überzeugendsten sind, insbesondere bei Aidskranken die in einer Behandlung welche Übelkeit und häufiges Erbrechen mit sich bringt sind. Nicht nur diese Nebenwirkungen erscheinen als deutlich vermindert durch den THC, sondern es wird auch eine Gewichtszunahme, die eine verbesserte Lebensmittelaufnahme bezeugt, beobachtet (Mattes und al., 1994; Voth und al., 1997; Dansak, 1997). Der Mechanismus der antiemetischen Wirkung des THC wie die Lokalisierung der betroffenen Verbindungslagen bleiben unbekannt. Bevor ein therapeutischer Gebrauch der Cannabinoiden in Betracht gezogen wird, ist es also nötig dessen Aktionsmechanismus besser zu beherrschen, und vor allem seine Wirkung mit den besten aktuellen Antiemetikas zu vergleichen. Wenn die antiemetische und die appettitsteigernde Wirkung durch Aktivierung der CB1 und/oder CB2 Rezeptoren hervorgerufen werden, wäre es in jedem Fall wünschenswert, dass stärkere synthetische Verbindungen als der THC, und wenn möglich ohne psychische Wirkung, entwickelt werden. Um eine therapeutische Zukunft haben zu können und bevor sie auf dem Markt erlaubt werden, müssen die Cannabinoiden ( Agonisten und/ oder Antagonisten ) durch klassische Entwicklungsstudien eines Medikaments durchgehen. Dies erfordert dass die möglichen förderlichen Wirkungen eines "Cannabinoiden" mit denen von Vertretern der gleichen therapeutischen Klasse zugehörend verglichen werden, und dass sie besser erscheinen. Dies vermindert das potentielle Interesse dieser Molekülen-Klasse nicht, setzt sie aber wie andere in die gewöhnliche Strategie der therapeutischen Aktivitäten-Evaluation wieder ein.

Empfehlungen
Der Cannabis hat keine neurotoxische Wirkung wie sie im Kapitel III beschrieben wurde. Er unterscheidet sich in dieser Hinsicht ganz vom Alkohol, vom Kokain, vom Ecstasy und von den Psychostimulanten, sowie von gewissen Medikamenten die als Suchtmittel gebraucht werden. Diese Substanzen haben, ausser der neurotoxischen Wirkung, schwere Veränderungen des Verhaltens und im Falle von Alkohol und Kokain eine soziale Gefährlichkeit zur Folge die beim Cannabis fast nie beobachtet wurden. Der THC und gewisse agonisten Derivate könnten im Gegenteil die Häufigkeit der epileptischen Anfälle verringern und obwohl das noch bestätigt werden muss, durch Ischämie vor Veränderungen der Neuronen schützen. Die Toxizität des gerauchten Cannabis auf das respiratorische und das Cardio-Vaskuläre System darf nicht unterschätzt werden, auch wenn sie gegenüber dem Tabak wegen den konsumierten Mengen, mindestens bei den gelegentlichen Verbrauchern, das heisst 90% der Bevölkerung, zweifellos niedrig bleibt. Die Resultate von verschiedenen Arbeiten zeigen, dass der Cannabis sowohl beim Tier wie auch beim Menschen eine vorübergehende Veränderung der mnestichen Fähigkeiten, eine Aufmerksamkeitsstörung, und ein Somnolenzzustand zur Folge hat. Diese Folgen hängen von der gebrauchten Dosis ab. Es ist wünschenswert, dass Verhaltensstudien bei angepassten Tiermodellen (Ratte und Affe) durchgeführt werden um diese Veränderungen zu objektivieren und sie während der Entwicklung beim Erwachsenen und beim alten Tier zu messen. Das würde elektrophysiologische Studien ergänzen, die notwendig sind um die Mechanismen der Verminderung der mnestischen Fähigkeiten zu untersuchen. Es ist wünschenswert dass die Schüler über diese besondere Wirkung des Cannabis informiert werden, in Hinsicht auf dessen regelmässigem Gebrauch im Altersabschnitt zwischen Schule und Universität, obwohl das nicht zu häufigeren Schulmisserfolge oder zu einem Motivationsverlust zu führen scheint. Die Verminderung der Entscheidungsfreiheit, der Kritikfähigkeit, der Authentizität und der Spontaneität durch den Cannabis könnten auch hier als Argumente zum Abraten des Konsums während dem Untericht gebraucht werden. Die aktuellen Studien bestätigen kein psychiatrisches Syndrom das dem Cannabis eigen wäre. Genauso ist es mit der eventuellen "Enthüllung" eines unterschwelligen schizophrenen Zustandes. Die Veränderungen der Fortpflanzungsfunktionen die auf Zellen oder beim Nagetier beobachtet wurden verdienen es, dass die Wirkung des Cannabis, vor jeglicher Schlussfolgerung, auf menschliche Zellen (und Gewebe) bewertet werden. Studien die in diese Richtung gehen sollten schnell eingeführt werden. Die chemische Struktur der endogenen Wirkstoffe der Cannabis-Rezeptoren lassen eine mögliche Rolle ( physiologische?, pharmakologische?) in den Entzündungs Mechanismen erahnen. Das könnte die oft unterschiedliche Wirkung des THC auf die Immun-Zellen, auf die Bronchiale Entzündung, die Verminderung der schmerzhaften Entzündungsprozesse, usw., erklären. Epidemiologische Studien sind auch hier nötig. Die Gefährlichkeit eines Wirkstoffes in Bezug auf die Addiktion wird nach dem Aufwand sich das Mittel zu besorgen, sowie auch nach der erheblichen Energie die gebraucht wird, um der Abhängigkeit zu entfliehen, gemessen. Weniger als 10% der übermässigen Konsumenten werden vom Cannabis abhängig, was nicht belanglos, aber viel niedriger als das Risiko das der übermässige Konsum von Alkohol oder Tabak zur Folge hat, ist. Es muss zugefügt werden, dass diese Prozentzahl auf 2% sinkt, wenn man die gesamten THC konsumierende Bevölkerung berechnet (90% sind Gelegenheitskonsumenten ). Keine epidemiologische Studie wurde durchgeführt, um die Schwierigkeiten beim Aufhören des mono-Konsums von Cannabis, Alkohol und Tabak zu vergleichen, aber die Entwicklung im Zusammenhang mit dem Alter legen dar, dass der Cannabis am wenigsten addiktiv ist. Das ist überdies der Grund weshalb das NIDA es nicht für nötig hielt, Arbeiten über ersetzende Behandlungen mit Cannabis zu empfehlen. Der Nutze der Wirkung des THC in anbetracht auf dessen therapeutischen Gebrauch zu untersuchen, war Gegenstand eines neuen Rapports der Experten der British Medical Association. Diese letzteren bemerken, dass die Arbeiten über den medizinischen Gebrauch des THC anekdotisch bleiben, und dass sie keine eindeutige Resultate geben, insbesondere wenn man die durchgeführten Studien mit denen die zur Vermarktung eines neuen Medikaments verlangt werden, vergleicht. Sie beobachten jedoch, dass die seit langem und von einer sehr hohen Zahl von Konsumenten gebrauchten Cannabinoiden keine grössere toxische Wirkung zur Folge hatten und dass sie sich also als " remarkably safe drugs with a side-effects profile superior to many drugs used for the same indications" verhalten ( Therapeutic use of cannabis, British Medical Association, 1997, Hardwood academic Pubkishers The Netherlands) . Wir denken auch, dass die mögliche therapeutische Zukunft der Cannabinoiden ( synthetische) durch eine Einschätzung deren Eigenschaften nach den üblichen Normen für das Vermarkten von Medikamenten geht.