Il fumo della cannabis e del tabacco non sono ugualmente cancerogeni

Sempre più persone usano la pianta di cannabis man mano che la moderna scienza clinica e di base ne riaffermano ed estendono gli usi medici. Di pari passo, cresce la preoccupazione e l’avversione all’idea di una medicina fumata, in parte anche a causa delle note proprietà cancerogene del fumo di tabacco. Queste reazioni sono giustificate? Sebbene dal punto di vista chimico siano abbastanza simili, vi sono differenze sostanziali nelle proprietà farmacologiche del fumo di tabacco e di quello di cannabis. Il fumo di cannabis contiene cannabinoidi, laddove il fumo di tabacco contiene nicotina. I dati scientifici disponibili riguardanti le proprietà cancerogene del fumo respirato e le sue conseguenze a livello biologico, suggeriscono dei motivi per i quali il fumo di tabacco, ma non quello di cannabis, possono determinare il cancro polmonare.

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Il tabacco determina conseguenze negative spesso drammatiche per chi fuma. Oltre a dar luogo ad una forte dipendenza[1], il tabacco causa diretta di oltre 400.000 morti all’anno nei soli Stati Uniti, e ha significativi effetti negativi sullo stato di salute in generale [2]. Più specificamente, più di 140.000 morti per problemi polmonari nel solo 2001 sono da attribuirsi indirettamente al fumo di tabacco[3]. Ci si potrebbero naturalmente aspettare simili conseguenze negative dal fumare cannabis, visto che bruciando parti della pianta in forma di sigarette, viene rilasciata una grande varietà di composti che possiedono una spiccata attività biologica. [4]

Anche se al fumo di cannabis implicabile l’insorgenza di disfunzioni respiratorie, inclusa la mutazione di cellule respiratorie in quello che sembra essere uno stato pre-canceroso[5], non è stato invece rilevato alcun legame causale con i tumori collegati al fumo di tabacco [6], come quelli al polmone, al colon o al retto. Recentemente, Hashibe et al. [7] hanno sviluppato un’analisi epidemiologica sull’abitudine di fumare marijuana e il cancro. Non è stata osservata alcuna correlazione tra fumo di marijuana e cancro al polmone o colon-rettale. Queste conclusioni sono confermate dal recente lavoro di Tashkin e collaboratori [8] che non sono riusciti a dimostrare alcun collegamento tra fumo di cannabis e cancro ai polmoni, nonostante la chiara evidenza di danni cellulari determinati dal fumo di cannabis.

Inoltre, si ha osservato che alcuni composti rinvenuti nella cannabis uccidono numerosi tipi di cellule cancerose, incluse quelle di: cancro ai polmoni [9], mammella e prostata [10], leucemia e linfoma [11], glioma [12], cancro della pelle [13] e pheochromocytoma [14]. Gli effetti dei cannabinoidi sono complessi e a volte contraddittori, spesso determinando risposte in due fasi. Ad esempio, in contrasto con le proprietà antitumorali sopra menzionate, basse dosi di THC, hanno la proprietà di stimolare in vitro la crescita di cellule polmonari cancerose [15].

Gli effetti genotossici degli idrocarburi parzialmente combusti che si generano bruciando cannabis o tabacco, sono stati ampiamente esaminati in quanto probabile causa di mutazioni genetiche che possono determinare lo stato canceroso [16]. Di conseguenza, i potenziali usi medicinali della cannabis sono stati oscurati dai potenziali effetti negativi legati all’uso di una medicina fumata [17]. Chi nega la validità degli usi medici della marijuana, cita spesso il fatto che il fumo di marijuana contiene quattro volte più catrame e condensato di quello del tabacco [18]. Ciò nondimeno, fumare la modalità di assunzione preferita dagli utilizzatori di cannabis medicinale, perché la rapidità degli effetti facilita l’auto dosaggio [19]. Le conseguenze biologiche del fumare cannabis o tabacco sono simili?

Il fumo di cannabis e di tabacco contengono in gran parte gli stessi carcinogeni e promotori tumorali [20,21]. Ciò nondimeno, cannabis e tabacco hanno ulteriori proprietà farmacologiche, sia dipendenti dai recettori che non, le quali determinano diversi risultati a livello biologico. Gli idrocarburi policiclici aromatici che si trovano nel fumo sono agenti pre-cancerogeni che vengono trasformati in cancerogeni dall’attività enzimatica della proteina citocromica P4501A1 ossidasi (prodotta dal gene CYP1A1). Il benzopirene viene trasformato nel suo metabolita cancerogeno diolo-epossido il quale si lega a specifiche sequenze di nucleotidi iper-mutevoli nel gene K-ras oncogeno e soppressore tumorale p53 [22].

Un recente lavoro di Roth ed al., dimostra che il trattamento con THC di cellule di epatoma causa un incremento, dipendente dalla dose, nella trascrizione del gene CYP1A1, inibendo direttamente, nello stesso tempo, l’attività enzimatica del gene da esso prodotto [23]. Per cui, nonostante i livelli potenzialmente più elevati, rispetto al fumo di tabacco, di molecole di idrocarburi aromatici policiclici che si trovano nel fumo di cannabis (livelli comunque differenti a seconda della parte di pianta che viene fumata), il THC presente nel fumo di cannabis dovrebbe esercitare un effetto protettivo nei confronti degli agenti pre-cancerogeni che devono essere metabolizzati per divenire attivi. Al contrario, la nicotina attiva alcune funzioni del gene CYP1A1, incrementando potenzialmente gli effetti cancerogeni del fumo di tabacco [24].

Vale la pena notare che il citocromo ossidase P4501A1 ha numerosi substrati che includono alcuni metaboliti lipidici biologicamente attivi, come l’acido arachidonico, ed eicosinoidi [25]. Queste molecole sono componenti dei percorsi metabolici che intervengono nella sintesi e nella degradazione di endocannabinoidi quali l’arachidoniletanolammina (anandamide) [26]. Ne discende che l’inibizione del citocromo ossidase P4501A1 da parte del THC ha probabilmente molteplici effetti biologici tra cui, anche il possibile aumento dell’attività dei cannabinoidi per via della riduzione del loro catabolismo.

La necessità di comprendere meglio le conseguenze biologiche del fumare tabacco, rispetto a quelle del fumare cannabis, è stata sottolineata da studi recenti che dimostrano un ruolo unico della nicotina nella patogenesi del cancro ai polmoni [27]. Per poter apprezzare potenziali differenze biologiche tra fumo di cannabis e di tabacco, bisogna considerare le basi a livello molecolare della trasduzione dei segnali chimici collegati alla vita e alla morte delle cellule. L’evoluzione ha fornito alle cellule dei feedback biochimici, checkpoint che controllano l’integrità genetica e lo stato generale della cellula. In seguito al verificarsi di danni cellulari di una certa gravità, viene indotta la morte apoptica della cellula stessa [28]. Anche se svariati stati biochimici potrebbero essere compatibili sia con la vita che con la morte della cellula,la costante comunicazione tra la cellula e l’ambiente circostante di cruciale importanza per la sopravvivenza della cellula stessa e, in ultima istanza, dell’organismo.

Le cellule comunicano l’una con l’altra mediante specifici recettori sulla loro superficie. Quando si legano con la molecola appropriata, i recettori danno luogo a reazioni a catena di segnali chimici che alterano la biochimica cellulare [29]. Il THC contenuto nella cannabis [30] e la nicotina contenuta nel tabacco [31], hanno entrambi specifici recettori per mezzo dei quali alcune molecole normalmente prodotte dall’organismo modulano le funzioni cellulari. E’ interessante notare come sia i recettori dei cannabinoidi [32] sia quelli della nicotina [27] siano collegati al percorso dei segnali AKT (PKB). L’attivazione di entrambi i tipi di recettori può indurre uno stato anti-apoptico che previene la morte della cellula. Comunque, il contesto nel quale viene attivato il percorso AKT, che determina se un organismo trae beneficio o danno da questa attività anti-apoptica.

I recettori della nicotina sono diffusi in tutto il corpo e si trovano anche nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie. Anche i recettori dei cannabinoidi sono diffusi, ma non sono stati osservati nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie. Alla differente disposizione dei recettori può essere attribuita l’apparentemente diversa attività cancerogena del fumo di tabacco rispetto a quello di cannabis. Entrambi i tipi di fumo contengono un complesso insieme di composti, alcuni dei quali sono cancerogeni. Entrambi contengono gas caldi e particolato di materiale irritante (catrami). Ciò nondimeno, la risposta anti-apoptica determinata dalla stimolazione dei recettori della nicotina, in un ambiente mutageno, determina un quadro d’insieme potenzialmente più pericoloso. Alle cellule che hanno accumulato un danno genetico normalmente sufficiente ad innescare il processo apoptico, viene impedito di avviare questo processo suicida [33], anche se in questo caso rappresenterebbe un bene per l’organismo nel suo complesso. Viceversa, quando il percorso AKT si attiva nel cervello in seguito a un trauma alla testa [34], o ad un ictus [35], il ruolo svolto dai cannabinoidi nel prevenire la morte cellulare è a beneficio dell’organismo. Similmente, anche la nicotina può attivare il percorso AKT nel cervello in modo benefico. Ad esempio, l’attivazione dei recettori della nicotina, così come di quelli dei cannabinoidi [36], può prevenire la morte delle cellule del cervello causata dall’esposizione alla proteina beta-amiloide [37], come avviene nella malattia di Alzheimer.

Le conseguenze dell’attivazione dei recettori e della relativa cascata di segnali chimici sono complesse. E’ stato dimostrato che sia la nicotina che i cannabinoidi influenzano l’angiogenesi secondo modalità mediate dai recettori [13]. Comunque, nicotina e tabacco, hanno effetti opposti sull’angiogenesi. La nicotina stimola la neo-vascolarizzazione associata alla crescita tumorale, all’ateroma, alla sovraregolazione del VEGF e alla migrazione cellulare [38]. Al contrario, i cannabinoidi stimolano la regressione del tumore nei roditori ed inibiscono fattori pro-angiogenesi [39]. In fatti, in test clinici il trattamento del glioma umano con THC ha avuto come risultato l’abbassamento dei livelli di VEGF [40].

Il percorso di trasmissione del segnale biochimico sopra descritto rappresenta uno dei mezzi per cui gli effetti cancerogeni del tabacco vengono amplificati, al contrario di quanto avviene per la cannabis. Anche gli effetti immunologici conseguenti al fumare tabacco o cannabis sono diversi e hanno risultati opposti. Di nuovo, il potenziale cancerogeno del fumo aumentato dal tabacco, mentre univocamente diminuito dalla specifica attività immuno-regolatrice dei cannabinoidi nel fumo di cannabis. L’introduzione di gas caldi nelle vie respiratorie produce risposte immunitarie pro-infiammatorie [41]. Lo stato di infiammazione è una lama a doppio taglio che può proteggere o uccidere un organismo. Una caratteristica funzionale dello stato pro-infiammatorio la produzione di radicali liberi [42]. Queste specie chimiche molto reattive sono armi fondamentali nelle difese del corpo contro vari agenti patogeni, e in particolare contro parassiti intracellulari e batteri. Si ritiene che i radicali liberi siano fattori che agiscono come concausa in una serie di stati patologici [43] incluse malattie vascolari e neuro-degenerative [44], tumori ed invecchiamento in generale [45]. Gli endocannabinoidi agiscono come specifici modulatori immunologici omeostatici quando si legano ai recettori periferici CB2 [30]. Sia gli endo- che gli exo-cannabinoidi indirizzano il sistema immunitario verso il profilo di citochina Th2, relativamente anti-infiammatorio [46]. Per questo, i cannabinoidi inalati col fumo di cannabis, riducono fisiologicamente la potenziale amplificazione dell’effetto cancerogeno del fumo determinato dai radicali liberi prodotti dalle cellule. Questo non avviene con il fumo di tabacco.

Concludendo, mentre sia il fumo di tabacco che quello di cannabis hanno simili proprietà chimiche, la loro attività farmacologica è sostanzialmente differente. I componenti del fumo di cannabis minimizzano alcuni meccanismi cancerogeni, laddove i componenti del fumo di tabacco ne amplificano alcuni. Entrambi i tipi di fumo contengono agenti cancerogeni e condensati che, inducendo risposte immunitarie di tipo infiammatorio, possono amplificare gli effetti cancerogeni del fumo. Ciò nonostante, la cannabis abbassa la produzione di radicali liberi immunologici, stimolando un profilo di citochina Th2. Inoltre, il THC inibisce l’enzima necessario ad attivare alcuni degli agenti cancerogeni del fumo. Viceversa, il tabacco aumenta la probabilità di oncogenesi disattivando i naturali meccanismi protettivi delle cellule attraverso l’attività dei recettori della nicotina situati sulle cellule epiteliali delle vie respiratorie. Recettori dei cannabinoidi non sono stati rinvenuti nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie (mentre sulla pelle essi proteggono dal cancro), e per questo motivo i meccanismi di controllo e protezione del danno del DNA, dovrebbero rimanere intatti anche dopo prolungata esposizione alla cannabis. Inoltre, la nicotina stimola l’angiogenesi tumorale, laddove la cannabis la inibisce. E’ possibile che, con l’invecchiamento della popolazione che consuma cannabis, le conseguenze a lungo termine del fumare cannabis possano avvicinarsi in un qualche modo a quelle osservate per i fumatori di tabacco. Comunque, le conoscenze attuali non portano a ipotizzare che il fumo di cannabis possa avere un potenziale cancerogeno confrontabile con quello risultante dall’esposizione al fumo di tabacco.

E’ opportuno notare che con la messa a punto dei vaporizzatori, che permettono l’assunzione attraverso le vie respiratorie di vapori di cannabis esenti da agenti cancerogeni, il potenziale cancerogeno della cannabis fumata è stato quasi totalmente eliminato [47,48]

Robert Melamede1,2

1Biology Department, 1420 Austin Bluffs Parkway, University of Colorado, Colorado Springs, 80918, USA 2Bioenergetics Institute, 1420 Austin Bluffs Parkway, University of Colorado, Colorado Springs, 80918, USA

Corresponding author.

Robert Melamede: rmelamed chez uccs.edu

Ricevuto 30 Novembre, 2004; Accettato 18 Ottobre, 2005

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Articolo rivisto da Canapa-Info